早在1973 年,KING H L 等就研究发现一种来源于酿酒酵母的NADP(H)依赖型的酮泛解酸还原酶能够将酮泛解酸还原为D-泛解酸内酯,该酶在pH 7.0 条件下需要2.2 min 反应延滞期才会催化酮泛解酸内酯形成D-泛解酸内酯。1984 年,企业泛解酸内酯承诺守信,日本学者SHIMIZU S 等筛选了一系列能够还原酮泛解酸内酯形成泛解酸内酯的微生物菌种,其中小红酵母、不对称掷孢酵母、**滑假丝酵母、粟酒裂殖酵母、清酒酵母,企业泛解酸内酯承诺守信,企业泛解酸内酯承诺守信、黑曲霉和萱草丝衣霉菌能够催化酮泛解酸内酯形成D-泛解酸内酯。1987 年SHIMIZU S等利用氧化还原系统从消旋化的泛解酸内酯出发,经诺卡式菌选择性氧化L-泛解酸内酯生成酮泛解酸内酯, 后者经**滑假丝酵母不对称还原成D-泛解酸内酯。
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泛解酸内酯是合成D-泛酸钙和D-泛醇的重要中间体,国内主要采用生物拆分法,虽取得一定进展,但存在底物浓度偏低、反应条件苛刻、光学纯度不高和催化剂活性不强等问题。化学不对称合成法成为近年来制备手性泛内酯的研究热点。根据手性源的不同,介绍过渡金属配合物催化不对称还原酮基泛内酯,过渡金属配合物催化羟醛缩合反应,有机小分子及其衍生物不对称催化羟醛缩合反应并经还原内酯化合成泛内酯以及光学活性化合物作为反应底物或非手性底物中加入手性助剂的合成手性泛内酯工艺。其中,有机小分子催化乙醛酸酯与醛的反应表现出良好的催化效果,且催化剂易得,反应条件温和,操作简单。缩合产物的收率和对映选择性均不高,设计具有高活性和高选择性的有机小分子手性催化剂是今后研究的重点。
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醇脱氢酶参与的化学酶法合成D-泛解酸内酯与D- 泛解酸内酯的工业合成类似, 从缩醛反应出发再经醇脱氢酶还原, *经过三步就合成了D- 泛解酸内酯。这种醇脱氢酶参与的化学酶法合成过程由德国比勒费尔德大学HEIDLINDEMANN M 等在2015 年设计以异丁醛和乙醛酸乙酯为起始原料, 以L-组氨酸作为有机催化剂在酸性条件下发生醛醛缩合反应,得到(R)-中间体1。醇脱氢酶以异丙醇为辅底物实现辅酶循环,将中间体1 还原成中间体2,中间体2 无需分离直接自发环化成D-泛解酸内酯。反应中D-泛解酸内酯的总得率达55%,产物e.e.值达到95%。
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